En descubrimentos que poden conducir a mellores formas de previr e tratar a gripe e outras infeccións virais, os investigadores relatan o descubrimento dunha familia de axentes antivirais que ocorren naturalmente en células humanas.

En experimentos con células humanas e rato, as proteínas de loita contra a gripe impedido ou retardado a maioría das partículas de virus de infectar as células na primeira fase do ciclo de vida do virus. A acción anti-viral acontece algún tempo despois de o virus se liga á célula e antes que proporciona a súa carga patóxeno.

"Nós descubrimos a defensa de primeira liña nos nosos corpos como combater o virus da gripe", dixo Stephen Elledge, o Gregor Mendel profesor de xenética e de medicina en Harvard Medical School (HMS) e un geneticista Senior do Hospital Brigham and Women de ( BWH). "A proteína está aí para impedir a gripe. Cada célula ten unha resposta inmune constitutiva que está preparado para o virus. Nos livrarmos diso, o virus ten un auxe ".

"Cando batemos as proteínas para fóra, tivemos infección de virus máis", dixo o xenetista Abraham Brass, un instrutor en medicina no HMS e do Massachusetts General Hospital (mgh), que conduciu o primeiro estudo como un post-doutoramento no grupo de investigación Elledge e despois no seu propio laboratorio no Instituto Ragon. "Cando aumentamos as proteínas, tivemos máis protección", dixo Brass.

Os defensores nativos antivirais tamén son cruciais tras as células son infectadas, de bronce e os seus co-autores. Nas células, as proteínas responsables de máis da metade do efecto protector do interferão a resposta inmune. Interferón orquesta unha gran compoñente da máquina de combate a infección.

"Interferons deu as células aínda máis protección, pero non se tirou as proteínas antivirais", dixo Brass. O estudo foi publicado en liña 17 decembro na revista Cell.

A resposta interferón potente é o que fai a xente se senten tan doente cando os seus corpos están loitando contra a gripe, ou cando reciba interferons como terapia. "Se pudermos atopar unha forma de aumentar os niveis desta proteína sen interferón, que pode, potencialmente, aumentar a resistencia natural dalgúns virus sen os efectos secundarios dos interferons", dixo Elledge.

No estudo, as proteínas sorprendentemente versátiles antivirais protexidos contra varias células devastadores virus humanos - non só a actual gripe A H1N1, incluíndo cepas e as tensións que remontan á década de 1930, senón tamén virus do Nilo Occidental eo virus da dengue. Mentres IFITM non protexen contra o VIH ou virus da hepatite C, experimentos suxiren a proteína pode defender contra os outros, incluíndo virus da febre amarela.

Os investigadores non saben como as proteínas antivirais desviar esa variedade de virus, que utilizan distintos mecanismos de entrada na célula. A familia de proteínas, chamadas proteínas induzíveis interferón-transmembrana (IFITM), foi descuberto por primeira vez hai 25 anos como produtos de un dos miles de xenes activados por interferón. Desde entón, non moito máis foi descuberto na familia IFITM. As versións dos xenes IFITM se atopan nos xenomas de moitas criaturas, dos peixes aos polos para ratos para as persoas, o que suxire o mecanismo antiviral traballou con éxito por millóns de anos para protexer organismos contra infeccións virais.

No laboratorio de Elledge, Brass comezou o estudo como unha pantalla xenética para aprender que o corpo bloquea a gripe. Os investigadores habían realizado anteriormente pantallas similares con virus da hepatite C e con VIH. Na pantalla, os investigadores usaron pequeno ARN de interferencia para sistemáticamente derrubar un xene de cada vez, esgotando as proteínas dos xenes estaban intentando facer. Entón eles examinaron o efecto de cada xene tiña bloqueado na resposta dunha célula para o virus influenza.

A pantalla revelou máis de 120 xenes con funcións potenciais en diferentes estadios de infección. Catro deses xenes, cando derrubada, permitiu un aumento robusto no infección de células por virus da gripe. Deses catro candidatos "factores de restrición", o equipo de investigación concentrouse na proteína IFITM3 debido á súa conexión coñecida ao interferón e descubriu dúas proteínas intimamente relacionadas na familia IFITM con actividade similar.

A propiedade máis distintiva da defensa IFITM3 de primeira liña é a súa acción preventiva antes de que o virus pode fundirse coa célula, dixo o co-autor e virologista Michael Farzan, profesor asociado de microbioloxía e xenética molecular no HMS e do New England Research Center primaz. "O virus é capaz de producir unha proteína na célula para neutralizar as proteínas IFITM, porque a cela é xa preparado contra o virus," Farzan dixo. "Para atopar algo que atinxe a gripe e acerta-lo tan preto da fase de entrada do ciclo de vida viral é realmente interesante e inusual entre os factores de restrición viral."

Os investigadores máis preguntas que respostas sobre como os factores de restrición IFITM realmente funciona, pero eles están entusiasmados coa gama de investigación o descubrimento abre. Por exemplo, as variacións na proteína de persoa a persoa pode explicar as diferenzas na susceptibilidade das persoas á gripe e outras infeccións virais, así como a súa gravidade, os investigadores especulan.

E se os científicos poden entender o mecanismo de acción, poden ser capaces de proxectar novas terapias con antivirais aínda mellores accións. As proteínas se pode ser útil para a defensa contra infeccións en animais, como aves e suínos, o que pode evitar a aparición de novo, a gripe potencialmente máis perigosas que unha cepas.

En outra aplicación potencial, se IFITM3 ten un papel nos embrións de galiña ou de células caninas utilizados para facer as vacinas da gripe, inhibindo as proteínas poden acelerar a produción de vacinas, o que foi un problema este ano con a fabricación da vacina pandemia H1N1.

A investigación foi financiada polo Howard Hughes Medical Institute, do T. e Phillip M. Susan Ragon Foundation, National Institutes of Health, New England Rexional Centro de Excelencia para Biodefesa, Cancer Research UK Wellcome Trust, e Kay Kendall Foundation leucemia . BWH e mgh entraron con unha solicitude de patente de EE.UU. para esta tecnoloxía que se refire á identificación e uso de factores do hospedeiro para modular a replicación viral / crecemento.

Cita completa