In de bevindingen die kunnen leiden tot betere manieren om te voorkomen en te behandelen griep en andere virale infecties, onderzoekers verslag van de ontdekking van een familie van natuurlijke antivirale stoffen in de menselijke cellen.

In experimenten bij mens en muis cellen, de griep-gevechten eiwitten voorkomen of de meeste virusdeeltjes vertraagd infecteren cellen zo vroeg mogelijk stadium in het virus levenscyclus. De anti-virale actie gebeurt enige tijd na het virus hecht zich aan de cel en voordat zij haar pathogene lading.

"We hebben de eerste verdedigingslinie in de manier waarop ons lichaam te vechten het griepvirus ontdekt", zegt Stephen Elledge, de Gregor Mendel professor in de genetica en de geneeskunde aan de Harvard Medical School (HMS) en een senior geneticus aan de Brigham and Women's Hospital ( BWH). "Het eiwit is er om te stoppen met de griep. Elke cel heeft een constitutieve immuunrespons die klaar is voor het virus. Als we ons bevrijden van dat het virus een hoogtepunt. "

"Toen we de eiwitten knock-out, hebben we meer virusinfectie gehad", zegt geneticus Abraham Brass, een instructeur in de geneeskunde bij HMS en het Massachusetts General Hospital (MGH), die de studie leidde eerst als postdoc in de Elledge onderzoeksgroep en vervolgens in zijn eigen lab van de Ragon Institute. "Toen we de eiwitten verhoogd, hadden we meer bescherming," Brass gezegd.

De inheemse antivirale verdedigers zijn ook van cruciaal belang na de cellen worden geïnfecteerd, Brass en zijn co-auteurs gevonden. In de cellen, de eiwitten voor meer dan de helft van de beschermende werking van de interferon immuunrespons. Interferon orkestreert een groot deel van de infectie-fighting machines.

"Interferonen gaf de cellen nog meer bescherming, maar niet als we nam het antivirale eiwitten," Brass gezegd. Het onderzoek is online gepubliceerd 17 december in het tijdschrift Cell.

De krachtige interferon reactie is wat maakt dat mensen zich zo ziek als hun lichaam het bestrijden van de griep of bij ontvangst van interferonen als therapie. "Als we kunnen achterhalen manieren om het niveau van dit eiwit verhogen zonder interferon, kunnen we mogelijk de natuurlijke weerstand tegen een aantal virussen te verhogen, zonder de bijwerkingen van de interferonen," Elledge gezegd.

In de studie, de verrassend veelzijdige antivirale eiwitten beschermd cellen tegen een aantal verwoestende menselijke virussen - niet alleen de huidige influenza A-stammen waaronder H1N1 en stammen die teruggaat tot de jaren 1930, maar ook West-Nijl virus en dengue virus. Terwijl IFITM niet beschermen tegen HIV of het hepatitis C-virus, experimenten stelde het eiwit kan verdedigen tegen anderen, inclusief gele koorts virus.

De onderzoekers weten niet hoe de antivirale eiwitten deze grote verscheidenheid aan virussen, die verschillende mechanismen van binnenkomst te gebruiken in de cel af te buigen. De eiwitfamilie genoemd interferon-induceerbare transmembraan proteïnen (IFITM) werd 25 jaar geleden ontdekte de producten van een van de duizenden genen ingeschakeld door interferon. Sindsdien is niet veel anders is ontdekt over de IFITM familie. Versies van de IFITM genen worden gevonden in het genoom van de vele wezens, van vis tot kippen aan muizen naar mensen, wat suggereert dat de antivirale mechanisme is met succes gewerkt voor miljoenen jaren in het beschermen van organismen van virale infecties.

In het lab Elledge's, Brass begon de studie als een genetische screen om te leren hoe het lichaam de griep blokkeert. De onderzoekers hadden eerder lopen soortgelijke schermen met het hepatitis C-virus en met hiv. In het scherm, gebruikten de onderzoekers kleine interfererende RNA om systematisch te slopen een gen voor een door uitputting van de eiwitten de genen probeerden te maken. Vervolgens onderzochten ze welk effect een geblokkeerd gen had van de respons van een cel om influenza A-virus.

Het scherm meer dan 120 genen gebleken met mogelijke rol in verschillende stadia van infectie. Vier van die genen als neergeslagen, toegestaan ​​door een sterke de infectie van cellen door influenza A virus. Van deze vier kandidaat "beperking factoren," het onderzoeksteam concentreerde zich op de IFITM3 eiwit vanwege de bekende link naar interferon en twee nauw verwante eiwitten in de IFITM familie met soortgelijke werkzaamheden.

De meest opvallende eigenschap van de eerste lijn IFITM3 verdediging is de preventieve actie voordat het virus kan fuseren met de cel, zei co-auteur en viroloog Michael Farzan, universitair hoofddocent van de microbiologie en moleculaire genetica aan HMS en het New England Primate Research Center. "Het virus staat is een eiwit maken de cel IFITM eiwitten tegen omdat de cel reeds gevuld tegen het virus" Farzan gezegd. "Om iets vinden dat de griep raakt en slaat het zo dicht bij de ingang fase van de virale levenscyclus is echt interessant en ongebruikelijk onder virale beperking factoren."

De onderzoekers hebben meer vragen dan antwoorden over hoe het IFITM beperking factoren echt werken, maar ze zijn enthousiast over het bereik van de vraag van de ontdekking opent. Bijvoorbeeld variaties in het eiwit van persoon tot persoon kunnen verschillen in mensen gevoeligheid voor griep en virale infecties, en de ernst verklaren de onderzoekers speculeren.

En als wetenschappers kunnen het werkingsmechanisme begrijpen, kunnen zij in staat zijn om nieuwe therapieën te ontwerpen met een nog betere antivirale acties. De eiwitten zelf kan nuttig zijn voor de verdediging tegen infecties bij dieren, zoals vogels en varkens, die mogelijk de opkomst van nieuwe, potentieel gevaarlijker influenza A-stammen te voorkomen.

In een andere mogelijke toepassing, als IFITM3 heeft een rol in de kip embryo's of honden cellen die worden gebruikt om griepvaccins te maken, kan het remmen van de eiwitten versnellen de productie van vaccins, dat is een probleem geweest dit jaar met de vervaardiging van de H1N1-pandemie vaccin.

Het onderzoek werd gefinancierd door het Howard Hughes Medical Institute, de Phillip T. en Susan M. Ragon Foundation, de National Institutes of Health, New England Regional Center of Excellence voor Biodefense, Cancer Research Verenigd Koninkrijk de Wellcome Trust, en de Kay Kendall Leukemie Stichting . BWH en MGH hebben ingediend een Amerikaans octrooi voor deze technologie dat betrekking heeft op de identificatie en het gebruik van gastheer factoren voor het moduleren van virale replicatie / groei.

Volledige referentie