I funn som kan føre til bedre måter å forebygge og behandle influensa og andre virusinfeksjoner, forskere rapporterer oppdagelsen av en familie av naturlig forekommende antivirale midler i humane celler.

I forsøk i mennesker og mus celler, hindret de influensa-kampene proteiner eller bremset fleste viruspartikler fra å infisere celler i den tidligste fasen i viruset livssyklus. Den anti-viral handling skjer en gang etter at viruset fester seg til cellen og før den leverer sin sykdomsframkallende last.

"Vi har avdekket den første-linje forsvar på hvordan kroppen vår bekjempe influensa viruset," sier Stephen Elledge, den Gregor Mendel professor i genetikk og i medisin ved Harvard Medical School (HMS) og senior genetiker ved Brigham and Women 's Hospital ( BWH). "The protein er der for å stoppe influensa. Hver celle har en konstituerende immunforsvar som er klar for viruset. Hvis vi bli kvitt det, har viruset en storhetstid. "

"Når vi slo de proteinene ut, hadde vi mer virus infeksjon," sa genetiker Abraham Messing, en instruktør i medisin ved HMS og Massachusetts General Hospital (MGH), som ledet studien først som postdoktor i Elledge forskningsgruppe og deretter i sin egen lab ved Ragon Institute. "Når vi økt proteiner, vi hadde mer beskyttelse," Brass sa.

De innfødte antivirale Forsvarerne er også avgjørende når cellene er smittet, Brass og hans medforfattere funnet. I cellene, utgjorde de proteiner for mer enn halvparten av den beskyttende effekten av interferon immunrespons. Interferon arrangerer en stor komponent av smitte-kampene maskiner.

"Interferoner ga cellene enda mer beskyttelse, men ikke hvis vi tok bort de antivirale proteiner," Brass sa. Studien er publisert online 17 desember i tidsskriftet Cell.

Den potent interferon responsen er det som gjør at folk føler seg så syke når kroppene deres kjemper influensa eller ved mottak interferoner som terapi. "Hvis vi kan finne ut måter å øke nivåene av dette proteinet uten interferon, kan vi potensielt øke naturlig resistens mot enkelte virus uten alle bivirkninger av interferoner," Elledge sa.

I studien, overraskende allsidige antivirale proteiner beskyttet celler mot flere ødeleggende menneskelige virus - ikke bare den gjeldende influensa A stammer inkludert H1N1 og belastninger går tilbake til 1930-tallet, men også West Nile virus og dengue virus. Mens IFITM ikke beskytter mot HIV eller hepatitt C-viruset, foreslo eksperimenter proteinet kan forsvare seg mot andre, inkludert gulfeber virus.

Forskerne vet ikke hvordan de antivirale proteiner avlede denne variasjonen av virus, som bruker ulike mekanismer trer i cellen. Proteinet familien, kalt interferon-induserbar transmembrane proteiner (IFITM), ble først oppdaget for 25 år siden som produkter av en av de tusenvis av gener slått på av interferon. Siden da, ikke mye annet har blitt oppdaget om IFITM familien. Versjoner av IFITM gener finnes i genomet hos mange skapninger, fra fisk til kyllinger til mus til mennesker, tyder på antiviral mekanisme har jobbet med suksess i millioner av år i å beskytte organismer fra virusinfeksjoner.

I Elledge sine lab begynte Brass studien som en genetisk skjermen for å lære hvordan kroppen blokkerer influensa. Forskerne hadde tidligere drevet tilsvarende skjermer med hepatitt C-virus og hiv. I skjermen, brukte forskerne små interfererende RNA til systematisk slå ned ett gen om gangen ved å tappe de proteinene de genene prøvde å lage. Så undersøkte hvilken effekt hver blokkert gen hadde på en celle respons på influensa A virus.

Skjermen avdekket mer enn 120 gener med potensielle roller i ulike stadier av infeksjon. Fire av disse genene, da slått ned, tillatt for en robust økning i smitte av celler ved influensa A virus. Av disse fire kandidat "restriksjonsenzymer faktorer," forskerteamet konsentrert om IFITM3 protein på grunn av sin kjente lenker til interferon og fant to nært relaterte proteiner i IFITM familien med lignende aktivitet.

Den mest karakteristiske egenskapen av første-linjen IFITM3 forsvar er dens forebyggende tiltak før viruset kan fusjonere med cellen, sier medforfatter og virologist Michael Farzan, førsteamanuensis i mikrobiologi og molekylær genetikk ved HMS og New England Primate Research Center. "Viruset er ikke å lage et protein i cellen for å motvirke IFITM proteiner, fordi cellen er allerede primes mot viruset," Farzan sa. "For å finne noe som treffer influensa og treffer den så nær oppføring stadium av viral livssyklus er veldig interessant og uvanlig blant virale restriksjoner faktorer."

Forskerne har flere spørsmål enn svar om hvordan IFITM restriksjoner faktorene faktisk fungerer, men de er spente på rekke henvendelsen oppdagelsen åpner opp. For eksempel kan variasjoner i protein fra person til person forklare forskjeller i folks mottakelighet for influensa og andre virusinfeksjoner, samt dens alvorlighetsgrad, forskerne spekulerer.

Og hvis forskerne kan forstå virkningsmekanismen, kan de være i stand til å designe nye behandlingsformer med enda bedre antivirale handlinger. De proteinene seg selv kan være nyttig for å forsvare mot infeksjoner hos dyr, som fugler og griser, noe som kan hindre fremveksten av nye, potensielt farligere influensa A stammer.

I en annen potensiell anvendelse, dersom IFITM3 har en rolle i kylling embryoer eller canine celler som brukes til å lage influensavaksiner, kan hemme proteinene raskere vaksineproduksjon, som har vært et problem i år med produksjon av H1N1 pandemivaksine.

Forskningen ble finansiert av Howard Hughes Medical Institute, Phillip T. og Susan M. Ragon Foundation, National Institutes of Health, New England Regional Center of Excellence for Biodefense, Cancer Research britiske Wellcome Trust, og Kay Kendall Leukemi Foundation . BWH og MGH har innlevert en amerikansk patentsøknad for denne teknologien som er relatert til identifisering og bruk av vertsfaktorer å modulere virusreplikasjon / vekst.

Full Citation