Em descobertas que podem conduzir a melhores formas de prevenir e tratar a gripe e outras infecções virais, os investigadores relatam a descoberta de uma família de agentes antivirais que ocorrem naturalmente em células humanas.

Em experimentos com células humanas e mouse, as proteínas de combate à gripe impedido ou retardado a maioria das partículas de vírus de infectar as células na primeira fase do ciclo de vida do vírus. A acção anti-viral acontece algum tempo depois de o vírus se liga à célula e antes que ele proporciona a sua carga patogénico.

"Nós descobrimos a defesa de primeira linha em nossos corpos como combater o vírus da gripe", disse Stephen Elledge, o Gregor Mendel professor de genética e de medicina na Harvard Medical School (HMS) e um geneticista sênior do Hospital Brigham and Women de ( BWH). "A proteína está lá para impedir a gripe. Cada célula tem uma resposta imune constitutiva que está pronto para o vírus. Se nos livrarmos disso, o vírus tem um auge ".

"Quando batemos as proteínas para fora, tivemos infecção de vírus mais", disse o geneticista Abraão Brass, um instrutor em medicina no HMS e do Massachusetts General Hospital (MGH), que conduziu o primeiro estudo como um pós-doutorado no grupo de pesquisa Elledge e depois em seu próprio laboratório no Instituto Ragon. "Quando aumentamos as proteínas, tivemos mais proteção", disse Brass.

Os defensores nativos antivirais também são cruciais após as células são infectadas, de bronze e seus co-autores. Nas células, as proteínas responsáveis ​​por mais de metade do efeito protector do interferão a resposta imune. Interferon orquestra uma grande componente da máquina de combate a infecção.

"Interferons deu as células ainda mais proteção, mas não se tirou as proteínas antivirais", disse Brass. O estudo foi publicado online 17 dezembro na revista Cell.

A resposta interferon potente é o que faz as pessoas se sentem tão doente quando seus corpos estão lutando contra a gripe, ou quando receber interferons como terapia. "Se pudermos descobrir uma forma de aumentar os níveis desta proteína sem interferon, que pode, potencialmente, aumentar a resistência natural de alguns vírus sem os efeitos colaterais dos interferons", disse Elledge.

No estudo, as proteínas surpreendentemente versáteis antivirais protegidos contra várias células devastadores vírus humanos - não apenas a atual gripe A H1N1, incluindo cepas e as tensões que remontam à década de 1930, mas também vírus do Nilo Ocidental eo vírus da dengue. Enquanto IFITM não protegem contra o HIV ou o vírus da hepatite C, experimentos sugerem a proteína pode defender contra os outros, incluindo vírus da febre amarela.

Os pesquisadores não sabem como as proteínas antivirais desviar essa variedade de vírus, que utilizam diferentes mecanismos de entrada na célula. A família de proteínas, chamadas proteínas induzíveis interferon-transmembrana (IFITM), foi descoberto pela primeira vez há 25 anos como produtos de um dos milhares de genes ativados por interferon. Desde então, não muito mais foi descoberto sobre a família IFITM. As versões dos genes IFITM são encontrados nos genomas de muitas criaturas, dos peixes aos frangos para ratos para as pessoas, sugerindo o mecanismo antiviral tem trabalhado com êxito por milhões de anos para proteger organismos contra infecções virais.

No laboratório de Elledge, Brass começou o estudo como uma tela genética para aprender como o corpo bloqueia a gripe. Os pesquisadores haviam executado anteriormente telas similares com vírus da hepatite C e com HIV. Na tela, os pesquisadores usaram pequeno RNA de interferência para sistematicamente derrubar um gene de cada vez, esgotando as proteínas dos genes estavam tentando fazer. Então eles examinaram o efeito de cada gene tinha bloqueado na resposta de uma célula para o vírus influenza.

A tela revelou mais de 120 genes com funções potenciais em diferentes estádios de infecção. Quatro desses genes, quando derrubada, permitiu um aumento robusto no infecção de células por vírus A da gripe. Desses quatro candidatos "fatores de restrição", a equipe de pesquisa concentrou-se na proteína IFITM3 devido à sua ligação conhecida ao interferon e descobriu duas proteínas intimamente relacionadas na família IFITM com atividade semelhante.

A propriedade mais distintiva da defesa IFITM3 de primeira linha é a sua ação preventiva antes que o vírus pode se fundir com a célula, disse o co-autor e virologista Michael Farzan, professor associado de microbiologia e genética molecular no HMS e do New England Research Center Primaz. "O vírus é incapaz de produzir uma proteína na célula para neutralizar as proteínas IFITM, porque a célula é já preparado contra o vírus," Farzan disse. "Para encontrar algo que atinge a gripe e acerta-lo tão perto da fase de entrada do ciclo de vida viral é realmente interessante e incomum entre os fatores de restrição viral."

Os pesquisadores mais perguntas do que respostas sobre como os fatores de restrição IFITM realmente funcionar, mas eles estão entusiasmados com a gama de inquérito a descoberta abre. Por exemplo, as variações na proteína de pessoa para pessoa pode explicar as diferenças na susceptibilidade das pessoas à gripe e outras infecções virais, bem como a sua gravidade, os pesquisadores especulam.

E se os cientistas podem entender o mecanismo de ação, eles podem ser capazes de projetar novas terapias com antivirais ainda melhores ações. As proteínas se pode ser útil para a defesa contra infecções em animais, como aves e suínos, o que pode evitar o surgimento de novo, a gripe potencialmente mais perigosas que uma cepas.

Em outra aplicação potencial, se IFITM3 tem um papel nos embriões de galinha ou de células caninas utilizados para fazer as vacinas da gripe, inibindo as proteínas podem acelerar a produção de vacinas, o que tem sido um problema este ano com o fabrico da vacina pandemia H1N1.

A pesquisa foi financiada pelo Howard Hughes Medical Institute, do T. e Phillip M. Susan Ragon Foundation, a National Institutes of Health, New England Regional Centro de Excelência para Biodefesa, Cancer Research UK Wellcome Trust, e Kay Kendall Foundation leucemia . BWH e MGH entraram com um pedido de patente dos EUA para esta tecnologia que diz respeito à identificação e uso de fatores do hospedeiro para modular a replicação viral / crescimento.

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