I fynd som kan leda till bättre sätt att förebygga och behandla influensa och andra virusinfektioner, forskare rapporterar upptäckten av en familj av naturligt förekommande antivirala medel i mänskliga celler.

I experiment i mänskliga och mus celler hindrade influensaliknande slåss proteiner eller bromsas flesta viruspartiklar från att infektera celler så tidigt i viruset livscykel. Den antivirala verkan sker någon gång efter viruset fäster sig till cellen och innan den avger sitt patogena last.

"Vi har funnit den första linjens försvar i hur våra kroppar bekämpa influensan", säger Stephen Elledge, den Gregor Mendel professor i genetik och medicin vid Harvard Medical School (HMS) och en senior genetiker vid Brigham and Women 's Hospital ( BWH). "Proteinet är där för att stoppa influensan. Varje cell har en konstitutiv immunsvar som är klar för viruset. Om vi ​​bli av med detta har viruset en storhetstid. "

"När vi slog proteiner ut, hade vi mer virusinfektion", säger genetiker Abraham Mässing, en instruktör i medicin vid HMS och Massachusetts General Hospital (MGH), som lett studien först som en forskarassistent i Elledge forskargruppen och sedan i sitt eget laboratorium på Ragon institutet. "När vi ökat proteiner, vi hade mer skydd" Brass sagt.

De infödda antivirala försvarare är också avgörande när cellerna infekteras, mässing och hans medförfattare hittas. I cellerna svarade proteinerna för mer än hälften av den skyddande effekten av interferon immunsvar. Interferon iscensätter en stor del av infektionsbekämpande maskiner.

"Interferoner gav cellerna ännu mer skydd, men inte om vi tog bort de antivirala proteiner," Brass sagt. Studien publiceras online 17 december i tidskriften Cell.

Den potenta interferon svaret är det som gör att människor känner så sjuk när deras kroppar bekämpa influensa eller vid mottagandet interferoner som terapi. "Om vi ​​kan lista ut sätt att öka nivåer av detta protein utan interferon, kan vi potentiellt öka naturlig motståndskraft mot vissa virus utan alla biverkningar av interferoner" Elledge sagt.

I studien, de överraskande mångsidiga antivirala proteiner skyddas cellerna mot flera förödande mänskliga virus - inte bara den nuvarande influensa A-stammar, inklusive H1N1 och stammar går tillbaka till 1930-talet, men även West Nile virus och denguevirus. Även IFITM inte skyddar mot HIV eller hepatit C-virus, föreslog försök proteinet kan försvara sig mot andra, inklusive gula febern-virus.

Forskarna vet inte hur de antivirala proteiner som avleda denna sort av virus, som använder olika mekanismer för inträde i cellen. Proteinet familjen, som kallas interferon-inducerbara transmembranproteiner (IFITM) upptäcktes först för 25 år sedan som produkter av en av de tusentals gener slås på av interferon. Sedan dess har inte mycket annat har upptäckts om IFITM familjen. Versioner av IFITM generna finns i genomen hos många varelser, från fisk till kyckling till möss till människor, vilket tyder på den antivirala mekanismen har arbetat framgångsrikt i miljontals år för att skydda organismer från virusinfektioner.

I Elledge labb började Brass studien som en genetisk skärm för att lära sig hur kroppen blockerar influensa. Forskarna hade tidigare köra liknande skärmar med hepatit C-virus och HIV. På skärmen, använde forskarna små störande RNA för att systematiskt slå ner en gen i taget genom att utarma de proteiner generna försökte göra. Sedan undersökte vilken effekt varje blockerad gen hade på en cell svar på influensa A-virus.

Skärmen visade mer än 120 gener med potentiella roller i olika stadier av infektion. Fyra av dessa gener, när slog ner, tillåtet för en robust ökning av infektion av celler genom influensa A-virus. Av dessa fyra kandidat "begränsning faktorer", forskargruppen koncentreras på IFITM3 proteinet på grund av dess känt länk till interferon och fann två närbesläktade proteiner i IFITM familjen med liknande aktivitet.

Det mest utmärkande egenskapen hos första linjens IFITM3 försvaret är dess förebyggande åtgärder innan viruset kan smälta samman med cellen, säger co-författare och virolog Michael Farzan, docent i mikrobiologi och molekylär genetik vid HMS och New England Primate Research Center. "Viruset kan inte göra ett protein i cellen för att motverka de IFITM proteinerna, eftersom cellen redan primärvaccinerade mot viruset", Farzan sagt. "Att hitta något som träffar influensa och träffar den så nära till posten skede av virusets livscykel är verkligen intressant och ovanligt bland virala begränsning faktorer."

Forskarna har fler frågor än svar om hur de IFITM begränsning faktorer faktiskt arbetar, men de är entusiastiska över området för utredningen upptäckten öppnar upp. Till exempel kan variationer i proteinet från person till person förklara skillnader i människors känslighet för influensa och andra virala infektioner, samt dess svårighetsgrad, forskarna spekulerar.

Och om forskarna kan förstå verkningsmekanism, kan de ha möjlighet att designa nya terapier med ännu bättre antivirala åtgärder. Proteinerna själva kan vara användbara för att försvara mot infektioner hos djur, som fåglar och grisar, som kan förhindra uppkomsten av nya, potentiellt farligare influensa A-stammar.

I en annan potentiell ansökan, om IFITM3 har en roll i kyckling embryon eller hund celler som används för att göra influensa vaccin kan hämma de proteiner påskynda vaccintillverkning, som har varit ett problem i år med tillverkningen av H1N1 pandemivaccin.

Forskningen har finansierats av Howard Hughes Medical Institute, Phillip T. och Susan M. Ragon Foundation, National Institutes of Health, New England Regional Center of Excellence för bioförsvar, Cancer Research Storbritannien Wellcome Trust, och Kay Kendall leukemi Foundation . BWH och MGH har lämnat in en USA-patentansökan för denna teknik som avser identifiering och användning av värd faktorer för att modulera virusreplikation / tillväxt.

Full Citation